Für unseren Körper ist der Tod von Zellen fast genauso wichtig wie ihre Neuentstehung. So wie sich jeden Tag unzählige Zellen bilden, müssen auch unzählige von ihnen eliminiert werden – etwa weil sie alt, beschädigt oder von Krankheitserregern befallen sind. Nur so können Gewebe und Organe funktionsfähig bleiben. Damit dies gelingt, verfügt der Organismus über ein ganzes Repertoire an Zelltod-Programmen: Manche Zellen sterben still und kontrolliert ab, andere platzen, wieder andere opfern sich, um den Körper vor einer Infektion zu bewahren. Im Gegensatz zum unkontrollierten Zugrundegehen schwer geschädigter Zellen folgen viele dieser Prozesse einem biologisch gesteuerten Ablauf und werden deshalb als regulierter Zelltod bezeichnet.
Wie und warum Zellen sterben, beschäftigt die Forschung seit Jahrzehnten. Die Apoptose etwa – der genetisch programmierte, kontrollierte Selbstabbau einer Zelle – wurde Anfang der 1970er-Jahre als eigenständiger Prozess beschrieben; erste Beobachtungen dazu reichen bis ins 19. Jahrhundert zurück. Vieles von dem, was wir heute über den Zelltod wissen, ist längst fester Bestandteil des zellbiologischen Kanons; dennoch hat das Forschungsfeld in den vergangenen Jahren bemerkenswert an Dynamik gewonnen.
Ein Mechanismus wie ein Buschfeuer
Zu den jüngeren Entdeckungen zählt die Ferroptose. Seit 2012 ist diese Form des regulierten Zelltods erstmals benannt worden, inzwischen wird sie mit zahlreichen Krankheiten in Verbindung gebracht – von neurodegenerativen Prozessen über Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis hin zu Krebs. Doch wie funktioniert dieser Mechanismus? Schon der Name liefert einen Hinweis: „Ferro“ leitet sich vom lateinischen ferrum für Eisen ab, „-ptose“ vom griechischen ptosis für Fallen, sinngemäß also hier für den Untergang. Ferroptose bezeichnet demnach eine eisenabhängige Form des Zelltods. In ihrem Zentrum steht eine Kettenreaktion in der Zellmembran: Dort befinden sich zahlreiche Fette, sogenannte Phospholipide, die mit Sauerstoff reagieren und dabei geschädigt werden können. Eisen beschleunigt diese Reaktionen und lässt hochreaktive Moleküle, sogenannte Lipidperoxide, entstehen. Normalerweise hält die Zelle solche Schäden mit eigenen Schutzsystemen in Schach. Versagen diese jedoch, setzt sich die Oxidation von einem Membranlipid zum nächsten fort. Eine Kettenreaktion entsteht, die sich schließlich nicht mehr aufhalten lässt – die Zellmembran verliert ihre Integrität, wird durchlässig, und die Zelle stirbt.
„Man kann sich das ein bisschen wie ein Buschfeuer vorstellen: Einmal in Gang gesetzt, breitet sich die Reaktion immer weiter aus“, erklärt Marcus Conrad, Direktor des Instituts für Metabolismus und Zelltod am Helmholtz-Zentrum München. Conrad gilt als einer der Wegbereiter der Ferroptoseforschung; seine Arbeiten haben das heutige Verständnis dieses Mechanismus entscheidend geprägt. Eine Besonderheit der Ferroptose zeigt sich im Vergleich zu anderen Formen des regulierten Zelltods: Während bei Apoptose, Nekroptose oder Pyroptose bestimmte Signale ein festgelegtes Zelltodprogramm in Gang setzen, gibt es bei der Ferroptose keinen vergleichbaren Startschuss. Die Oxidation von Membranfetten kann spontan erfolgen und muss von der Zelle fortwährend in Schach gehalten werden. „Die Zelle muss Ferroptose also eigentlich permanent unterdrücken“, sagt Conrad. Dafür besitzt sie mehrere Schutzsysteme, gewissermaßen eine molekulare Feuerwehr.
Verschiedene Schutzsysteme sind bekannt
Der Ferroptose waren Forscher lange vor ihrer Namensgebung auf der Spur. Bereits in den 1950er-Jahren fiel bei der Entwicklung neuer Zellkulturmedien auf, dass Zellen im Labor absterben, wenn ihnen ein bestimmter Eiweißbaustein, die Aminosäure Cystein, fehlt. Heute weiß man: Die Zellen brauchen diesen Baustein, um einen körpereigenen Schutzstoff herzustellen, der genau jene Oxidationsreaktionen abwehrt, die auch bei der Ferroptose eine Rolle spielen. In den Jahrzehnten danach entdeckten Forscher weitere Bausteine dieses Schutzsystems – darunter in den 1980er-Jahren auch ein bestimmtes Enzym, die sogenannte Glutathionperoxidase 4, kurz GPX4. Es fungiert gewissermaßen als Löschsystem und entschärft geschädigte Fette in der Zellmembran, bevor sich die zerstörerische Kettenreaktion weiter ausbreiten kann. Wie wichtig dieser Schutz ist, zeigte sich Anfang der 2000er-Jahre: Mäuse, denen das Enzym fehlte, überlebten nicht einmal die Embryonalentwicklung.
Conrads Arbeitsgruppe trug in den folgenden Jahren entscheidend dazu bei, die bis dahin unabhängig voneinander untersuchten Puzzleteile – von den Schutzstoffen bis zu GPX4 – zu einem Gesamtbild zusammenzufügen. „Damit kamen langsam verschiedene Stränge zusammen“, sagt Conrad. 2008 veröffentlichte seine Arbeitsgruppe eine wegweisende Studie, die, wie er sagt, „eigentlich genau dieses Konzept zum ersten Mal zusammengebracht hat“. Vier Jahre später erhielt der Mechanismus schließlich seinen heutigen Namen: Ferroptose.
Ein weiterer Durchbruch folgte 2019: „Wir fanden parallel mit einer anderen Arbeitsgruppe ein zweites Schutzsystem neben GPX4“, erklärt Conrad. Das sogenannte Ferroptosis Suppressor Protein 1, kurz FSP1, kann die Oxidation von Membranfetten ebenfalls bremsen – und Zellen damit selbst dann vor Ferroptose schützen, wenn GPX4 ausfällt. „Damit war klar: Die Zelle verlässt sich nicht auf einen einzigen Schutzmechanismus, sondern verfügt über mehrere, voneinander unabhängige Systeme“, so Conrad.
Die Ferroptose als therapeutischer Hoffnungsträger?
Gerade das immer genauere Verständnis dieser Schutzmechanismen macht die Ferroptose für die Medizin interessant. Inzwischen sind mehrere molekulare Angriffspunkte bekannt, über die sich die Ferroptose künftig therapeutisch in zwei gegensätzliche Richtungen beeinflussen ließe: gesunde Zellen vor Ferroptose zu schützen oder kranke Zellen gezielt in sie hineinzutreiben.
Beispielsweise wird bei ischämischen Erkrankungen wie dem Schlaganfall oder Herzinfarkt, aber auch bei Organtransplantationen gesundes Gewebe zeitweise von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung abgeschnitten. Dabei kommt es – unter anderem durch Ferroptose – zum Verlust von Zellen und Gewebe. Bei Krebserkrankungen ist die Situation umgekehrt: Tumorzellen können davon profitieren, wenn sie sich besonders gut vor Ferroptose schützen und so dem Zelltod entgehen, der ihr Wachstum begrenzen könnte.
„In dem einen Fall wollen wir die Zellen vor Ferroptose schützen, im anderen wollen wir sie gezielt auslösen. Dafür müssen wir verstehen, welche Schutzmechanismen wir stärken und welche wir ausschalten können“, sagt Conrad. Besonders günstig erscheint ihm eine Anwendung bei Organtransplantationen. Hier ist genau bekannt, wann ein Organ entnommen und später wieder durchblutet wird. Ein Ferroptosehemmer könnte deshalb frühzeitig gegeben werden, um Gewebeschäden zu begrenzen. Auch beim ischämischen Schlaganfall wäre ein solcher Ansatz denkbar: Ein Ferroptosehemmer könnte rund um die Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes dazu beitragen, zusätzliches Hirngewebe vor dem Absterben zu bewahren.
Komplexer wird es bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer: Entsprechende Wirkstoffe müssten hier wohl über Jahre eingenommen werden, weshalb unerwünschte Nebenwirkungen in anderen Organen stärker ins Gewicht fallen könnten. In der Krebsmedizin richtet sich das Interesse dagegen besonders auf aggressive oder therapieresistente Tumorzellen. Manche von ihnen sind stark auf Schutzsysteme wie GPX4 oder FSP1 angewiesen. Schaltet man diese aus, könnten die Zellen besonders anfällig für Ferroptose und damit gezielt abgetötet werden.
Ist die Entschlüsselung der Ferroptose damit aktuell vor allem noch faszinierende Grundlagenforschung, oder liefert sie bereits Ansätze für konkrete Therapien? „Beides“, sagt Conrad. Noch ist nicht vollständig verstanden, welche Rolle Ferroptose im gesunden Körper spielt. Zudem fehlen verlässliche Biomarker, mit denen sich der Prozess bei Patienten nachweisen und der Erfolg einer etwaigen Therapie messen ließe. In den nächsten Jahren rechnet Conrad mit ersten klinischen Studien. An ihrem therapeutischen Potential lässt er keinen Zweifel: „Wenn ich nicht überzeugt wäre, dass die Ferroptose therapeutische Relevanz hätte, würde ich nicht mehr daran forschen.“
