Die Werkzeuge der Gentechniker, die sie für ihre Eingriffe in die DNA verwenden, werden immer ausgefeilter. Eine neue Variante der Genschere CRISPR verwendet das Enzym Cas12a2. Während das gewöhnliche CRISPR-Cas9-System die vorgesehenen Abschnitte der DNA präzise schneidet, zerstört Cas12a2 systematisch alle RNA und DNA am Zielort. Wie Wissenschaftler der University of Utah, des Würzburger Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung und Akribion Therapeutics in „Nature“ berichten, können damit von Krebs oder Viren befallene Zellen abgetötet werden, ohne gesunde Zellen zu schädigen.
Erstmals beschrieben wurde die Funktion des aus Bakterien stammenden Cas12a2 Anfang 2023. Die Wissenschaftler beobachteten, dass das System aus CRISPR und dem zugehörigen Enzym Cas12a2 zwar wie bei den anderen Varianten auch mithilfe der programmierbaren Leit-RNA zu einer spezifischen Stelle im Genom gelangt, dort aber nicht wie erwartet präzise schneidet. Stattdessen verändert das Enzym seine Struktur am Zielort sehr stark, sodass eine Spalte im Protein frei liegt, mit der es jegliche RNA sowie DNA in der Umgebung unkontrolliert spaltet. Dadurch entstehen Schäden im Erbgut, wodurch die von Viren infizierten Bakterienzellen erst aufhören zu wachsen und letztlich absterben.
„Die Einzigartigkeit von Cas12a2 liegt darin, dass es nach der Aktivierung überall im Erbgut Schnitte verursacht“, erklärt Chase Beisel, einer der Autoren der Studie. Bisher wurde die neue Genschere nur in Bakterien getestet, da sich laut Beisel die gezielte Abtötung von menschlichen Zellen als schwieriger erweist. Schneidet eine Genschere die DNA an einer einzigen Stelle, wird sie normalerweise durch verschiedene Reparaturmechanismen der Zellen wieder zusammengefügt. Das ist bei Cas12a2 nicht mehr möglich.
Das schreddernde Enzym soll dennoch medizinisch genutzt werden. In der Studie erprobten die Wissenschaftler drei Anwendungsgebiete: die Zerstörung von mit Viren infizierten Zellen und Krebszellen sowie von Zellen, die einer vorherigen Genomeditierung entgangen sind. Als Versuchsobjekt nutzte man mit Humanen Papillomviren infizierte Zellen. Eine Leit-RNA führt die Genschere zu den mit Viren infizierten Zellen und zerstört das Erbmaterial, ohne gesunde Zellen zu beschädigen.
Dasselbe geschieht, wenn die Genscheren-Variante bei Krebszellen angewendet wird. Dafür programmierten die Forscher die Leit-RNA auf eine Mutation namens KRAS, welche unter anderem in Lungenkrebszellen vorkommt. Jedoch wurden in den Versuchen nicht alle Krebszellen mit KRAS-Mutation von CRISPR-Cas12a2 zerstört. Die Erfolgsquote lag bei ungefähr fünfzig Prozent und ist mit der Abtötungsrate des Krebsmedikaments Sotorasib vergleichbar. Bis zu 85 Prozent der Krebszellen wurden abgetötet, sobald die Forscher versuchsweise Sotorasib und Cas12a2 nacheinander anwendeten.
Auch die Kombination mit klassischen Genscheren wie CRISPR-Cas9 ist denkbar. CRISPR-Cas12a2 sorgte im Experiment dafür, dass die nicht modifizierten Zellen eliminiert wurden. So könnte künftig die Qualität der eigentlichen Editierung verbessert werden. Für klinische Anwendungen gibt es allerdings „noch einige offene Fragen, die wir künftig klären müssen“, sagt Beisel.
